Auf dem Weg zu einem echten α1-Antitrypsinmangel-Mausmodell
Der schwere α1-Antitrypsinmangel (α1-Antitrypsin-Defizienz, kurz A1ATD) ist eine seltene angeborene Störung, bei der betroffene Personen an unterschiedlich schwer ausgeprägten Lungen- und Lebererkrankungen leiden. Ursache sind Mutationen im SERPINA1-Gen. Diese Mutationen verursachen in den α1-Antitrypsin produzierenden Leberzellen, dass sich das α1-Antitrypsin im Endoplasmatischen Retikulum (ER) verkettet und ansammelt. Da die Zellen die wichtige Antiproteinase nicht ins Serum abgeben können, entsteht dort ein Mangel. In besonders schweren Fällen leiden Patienten an chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder können ein Leberkarzinom entwickeln. Derzeit ist nicht ausreichend untersucht, inwieweit zusätzliche Umwelteinflüsse und weitere genetische Modifikatoren den Verlauf der Erkrankung beeinflussen.
Immunofluoreszenzanalyse von COS-7-Nierenzellen von der Westlichen Grünmeerkatze (Chlorocebus sabaeus), die das Maus-SERPINA1-Paralog DOM-7 (rot: DOM-7; blau: endoplasmatisches Retikulum-Marker Grp78 / BiP; grün: eGFP) exprimieren. Die Maus-SERPINA1-Gene sind die Orthologe zu menschlichem α1-Antitrypsin (SERPINA1). Sie sind wichtige Angriffspunkte für die Erzeugung von authentischen Mausmodellen, die den schweren α1-Antitrypsin-Mangel von menschlichen Patienten rekapitulieren.
Ein vollständiges A1ATD-Mausmodell
würde die Untersuchung der erweiterten Krankheitsmechanismen
und das Testen neuer Behandlungsoptionen ermöglichen.
Ein vollständiges A1ATD-Mausmodell würde die Untersuchung der erweiterten Krankheitsmechanismen und das Testen neuer Behandlungsoptionen ermöglichen“, sagt Dr. Reto Eggenschwiler, REBIRTH Unit Translational Hepatology and Stem Cell Biology. „Die Erzeugung solcher Modelle ist durch die hohe Komplexität des Serpina1-Genclusters in der Maus erschwert.“ In Mäusen kodiert der Serpina1-Cluster für drei bis fünf von sieben bekannten Serpina1-Paralogen. Diese Paraloge sind durch mehrfache Verdoppelung eines Genabschnitts entstanden. Die Häufigkeit und das Expressionsmuster der Paraloge hängt vom jeweiligen Mausstamm ab. In Vorbereitung auf ein A1ATD Mausmodell, das mit der CRISPR-Technologie erstellt werden soll, hat Dr. Eggenschwiler nun erstmals DOM-7, eines der sieben Maus-Serpina1-Gene, funktionell charakterisiert.
